幽门螺杆菌如何引发胃癌?

幽门螺杆菌如何引发胃癌?蛋白质组学揭晓其中机制

胃癌在全球癌症相关死亡的排名中高居第三名,每年死亡人数超过720,000。胃癌已知最强致病因素是由微生物病原体幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)诱导的慢性胃炎。全世界有超过50%的人感染幽门螺杆菌,但是只有一部分感染个体发展成癌症。

已有研究表明,幽门螺杆菌引发胃癌和幽门螺杆菌特异性的毒力因子与宿主细胞信号应答之间的复杂调控密切相关。增加胃癌风险的一种微生物成分叫cag致病岛(cag pathogenicity island),其编码的细菌IV型分泌系统(T4SS)能够将效应蛋白CagA转移到宿主胃的上皮细胞中,从而影响宿主多种通路,进一步导致宿主细胞形态、信号通路和炎症反应的改变。

研究显示,感染了cag+阳性的幽门螺杆菌的蒙古沙鼠会诱发胃部炎症和胃癌的发生,但是过程中的具体机制仍不清楚。找出幽门螺杆菌引发胃癌发生过程的具体机制,对于疾病预防和治疗干预具有重要的临床意义。

近日,国际专业学术期刊Molecular & Cellular Proteomics报道运用蛋白质组学研究致癌性幽门螺杆菌引发胃癌的机制研究。研究者运用定量蛋白质组学对没有感染和感染了cag+阳性幽门螺杆菌的沙鼠病变前的胃部组织进行检测,去探究幽门螺杆菌引发胃癌过程级联反应的变化。组学实验共鉴定到2764个蛋白,有166个蛋白发生显著改变,其中炎症和肿瘤相关信号通路如Rab/Ras蛋白变化明显。

后续实验进一步验证了蛋白质组学的实验结果,RABEP2和G3BP2这两个与炎症和癌症密切相关的蛋白在体内和体外都发生显著上调并参与胃癌进程。综上,本篇文章发现幽门螺杆菌能够导致胃蛋白质组的失调进而诱发胃癌发生发展。实验结果不仅解析了幽门螺杆菌引发胃癌的具体机制,更为后续临床上胃癌的早期诊断和治疗提供指导意义。

样本来源:幽门螺杆菌感染的胃上皮细胞,发表期刊:Molecular & Cellular Proteomics,发表时间:2018.11.19

1. 幽门螺杆菌致使体内胃蛋白组选择性失调,显著改变炎症和肿瘤信号通路

为了探究幽门螺杆菌对宿主胃蛋白质组的影响,作者首先运用iTRAQ标记定量蛋白质组学对没有感染和感染幽门螺杆菌沙鼠的胃组织细胞进行分析,同时针对组学实验结果中上调的蛋白, 在体外人的胃上皮细胞、体内沙鼠胃组织、具有胃癌高风险人群的胃组织等体系中进行了验证。

图1 整体实验流程

2. 幽门螺杆菌感染所引发的信号通路的改变

研究人员共鉴定到2764个蛋白,其中166个蛋白的表达在幽门螺杆菌感染后显著改变,43个蛋白显著上调,123个蛋白显著下调。对蛋白质组学结果进行生物信息学分析发现,差异表达的蛋白主要富集在炎症相关信号通路和免疫调控;增殖、分化、凋亡、细胞周期信号通路(图2.1 左图)和细胞连接、MAPK、PI3K信号通路等(图2.1 右图)。幽门螺杆菌感染引发显著改变的蛋白网络见图2.2。

图2.1 幽门螺杆菌感染引发显著改变的癌症信号通路

左图:增殖、分化、凋亡、细胞周期信号通路 ;右图:细胞连接、MAPK、PI3K信号通路

图2.2 幽门螺杆菌感染引发显著改变的蛋白网络

3. 幽门螺杆菌以cag-依赖的方式在体外显著上调胃上皮细胞中RABEP2和G3BP2的表达

在鉴定到与癌症相关信号通路的蛋白中,作者选取了RABEP2,Rab GTPase-binding protein 2和G3BP2,Ras GTPase-activating protein-binding protein 2进行验证。这两个蛋白在之前的研究中就被发现和炎症以及癌症的发生发展密切相关。Western Blot实验结果显示,RABEP2和G3BP2这两个蛋白和组学定量结果一致,在幽门螺杆菌感染的人胃上皮细胞中确实发生上调。

图3 RABEP2和G3BP2在幽门螺杆菌感染的人胃上皮细胞中表达上调

4. 幽门螺杆菌以cag-依赖的方式在体内显著上调沙鼠胃上皮细胞中RABEP2和G3BP2的表达

除了在体外对组学结果进行验证,作者进一步对没有感染和感染了幽门螺杆菌的沙鼠胃上皮细胞进行检测。Western Blot和免疫组化结果显示,RABEP2和G3BP2这两个蛋白发生上调,和体外结果一致。

图4. RABEP2和G3BP2在幽门螺杆菌感染的沙鼠胃上皮细胞中以cag-依赖的方式上调

总而言之,幽门螺杆菌作为已知胃癌最强的风险因子,对人类健康造成了严重的威胁,但是该病原菌诱发胃癌发生发展的具体机制,现在仍然不是很清楚。

本文作者运用定量蛋白质组学对没有感染和感染了cag+阳性幽门螺杆菌的沙鼠 胃部组织进行检测,去探究幽门螺杆菌引发胃癌过程级联反应的变化。组学实验、生信分析和后续的验证实验表明,体内体外不同的实验条件下,RABEP2和G3BP2这两个与炎症和癌症密切相关的蛋白在幽门螺杆菌感染的胃细胞中发生显著上调并参与胃癌进程。

全文不仅清楚的解析了幽门螺杆菌引发胃癌的具体机制,更为后续临床上胃癌的早期诊断和治疗提供指导意义。研究也揭示了蛋白质组学在疾病机理研究的巨大优势,蛋白质作为生命活动的“执行者”,在疾病发生发展的过程中对蛋白质表达变化的研究,提示了疾病的病因与结局。

参考文献

Jennifer M. Noto, et al. (2018), Carcinogenic Helicobacter pylori strains selectively dysregulate the in vivo gastric proteome, which may be associated with stomach cancer progression. Molecular & Cellular Proteomics.

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